学富五车、家道中落的张骞剪除汉上三害名声大振，被朝廷纳为恩科茂才并授议郎之职。时逢汉武帝对匈奴用兵，张骞应命出使西域与大月氏结盟抗匈。使命泄露生死关头被匈奴郡主呼兰雅所救，遂与其结为夫妻。在被扣押十期间教习匈奴太子于单大汉礼仪，传播农耕文明。后乘隙西去，楼兰遭遇匪患，道途死伤枕藉，龟兹歌舞欢会，大宛因射马蒙难，幸为身毒禅师所救。到达安息适逢疫疠，张骞修习大汉国医淳于意医术，妙手解民倒悬。一路绘影图形，记录各地山川地貌，收集当地特产物种，传扬华夏文明教化，增进东西文化交融，与诸地各族结下不解善缘。到达月氏后联盟无果，自天山南路折返回国，再次遭遇匈奴扣押，后终得归国，百余使团成员仅存二人。自此丝路开通，举世闻名。